診断で名を馳せた医師グレゴリー・ハウスは、その捻くれた性格が災いして雇い手がいなくなった。大学時代からの友人カディに拾われた形でプレインズボロ教育病院に雇われ、診断科を立ち上げる。

ハウスは3人の優秀な部下を採用したが、持ち前の性格から患者を扱わない日々が続いていた。腫瘍学部門部長のウィルソンは、親友であるハウスの状況を危惧して、「嘘をつき原因不明の症状を持つ患者」を診させることにした。

シーズン後半。スポンサーが欲しいカディは、病院の会長に製薬会社のオーナーでもあるエドワード・フォグラーを迎える。フォグラーは独裁的な人物で、当然傲慢なハウスと衝突を始める。フォグラーは表向きは倫理観を持ち出して、ハウスを辞めさせるために圧力をかけていく。やがて、ハウスを庇うウィルソンが解雇され、自己犠牲からキャメロンも辞職する事態に陥る。